Патология крови и кроветворения

Патофизиология гемоглобинозов

Патофизиология гемоглобинозов





Основным проявлением гемоглобинозов является гемолитическая анемия, в связи с чем их можно было бы рассматривать в главе анемии. Однако этиология и патогенез гемоглобинозов настолько специфичны, что вполне оправданным является их выделение в качестве самостоятельного раздела.

Поскольку этиология и патогенез гемоглобинозов определяются генетическими нарушения синтеза нормальных гемоглобинов, мы в начале главы вкратце остановимся на генетике гемоглобинов.

Голосов пока нет

Генетика гемоглобинов





У взрослого человека в норме в крови определяются три типа гемоглобинов (Hb): HbA (96-98% общего количества гемоглобина), HbA2 (2-3%) и HbF (1-2%).

Молекула гемоглобина состоит из белка глобина, в который входят 574 аминокислотных остатка, образующие четыре цепи, и простетической группы - гема. в структуру которой входят 4 атома железа.

Молекула HbA включает в себя две α-цепи и две β-цепи, состоящие из 141 (каждая α-цепь) и 146 (каждая β-цепь) аминокислотных остатков. HbA2 имеет в своем составе две α-цепи и две δ-цепи, a HbF - две α-цепи и две γ-цепи.

Динамика синтеза гемоглобинов в период внутриутробного развития и в раннем постнатальном периоде представлена на рисунке.*****49 Синтез цепей гемоглобина определяется структурными генами. На ранних стадиях развития эмбриона (с 19-го дня до 6 недель) в основном синтезируются эмбриональные гемоглобины Гоуер-1 (две ξ-цепи и две ε-цепи). Гоуер-2 (две а-цепи и две е-цепи) и Портланд (две ξ-цепи и две γ-цепи). На протяжении указанного выше срока кроветворение постепенно переключается с мезенхимальных клеток желточного мешка на печень, а соответствующие гены-регуляторы выключают синтез ξ и ε цепей и включают синтез γ-цепей, β-цепей и δ-цепей, причем на протяжении почти всего периода внутриутробного развития в количественном отношении синтез γ-цепей весьма интенсивен, а синтез β-цепей и δ-цепей очень низок (при этом следует еще учитывать, что в эмбриональном периоде, несмотря на наличие соответствующих цепей, HbA2 не синтезируется; его образование начинается только в постнатальном периоде). В конце внутриутробного периода под влиянием соответствующих генов-регуляторов начинает интенсифицироваться синтез β-цепей, и резко снижается интенсивность синтеза γ-цепей. В раннем постнатальном периоде нарастает синтез β-цепей (до уровня синтеза α-цепей), и резко снижается синтез γ-цепей. Синтез δ-цепей практически остается на эмбриональном уровне К концу первого года жизни соотношение гемоглобинов практически приходит к уровню, характерному для всей последующей жизни.

Таким образом, синтез гемоглобина осуществляется под контролем структурных генов, ответственных за каждую цепь, и генов-регуляторов, осуществляющих переключение синтеза одной цепи на синтез другой. Соответственно этому и этиология гемоглобинозов связана с патологией либо структурных генов, либо генов-регуляторов.

Ваша оценка: Нет Средняя: 2.7 (3 голосов)

Серповидно-клеточная анемия





Наиболее распространенной формой гемоглобинозов является серповидно-клеточная аиецня. Характерные для этого заболевания серповидные эритроциты носят еще название дрепаноциты, в связи с чем данную анемию называют также дрепаиоцитарной.

Впервые это заболевание было обнаружено в 1904 г., когда чикагский врач Джеймс Херрик обследовал больного студента, чьи предки являлись выходцами из Африки. Больной жаловался на общую слабость, головокружение, головную боль, кашель и лихорадку. Лабораторное исследование крови у этого больного показало наличие анемии: содержание гемоглобина было в 2 раза меньше нормы, эритроциты очень отличались по размеру, причем выявлялся выраженный микроцитоз, отмечалось наличие эритробластов. Кроме того, наблюдались особые по форме эритроциты, которые Херрик описал следующим образом: «Красные кровяные тельца отличались непостоянством формы, но что особенно привлекало внимание, это большое число тонких, удлиненных серповидных, похожих на полумесяц клеток. Они обнаруживались в свежих пробах крови вне зависимости от того, как наносили кровь на стекло. В пробах крови, взятых одновременно у других лиц и обработанной в точно таких же условиях. такие клетки не обнаруживались. Несомненно, что они не были артефактами. Херрик был настолько поражен этой картиной, что решился опубликовать данный клинический случай лишь через 6 лет после того, как он его наблюдал. Признавшись, что он не имеет возможности поставить диагноз, Херрик в то же время высказал предположение о том, что «первопричиной заболевания может быть какое-либо неизвестное изменение самих телец».

С этого клинического случая и началось изучение серповидно-клеточной анемии.

Серповидно-клеточная анемия представляет собой пример аномалии структурного гена, в результате чего в β-цепях гемоглобина происходит замена остатка глютаминовой кислоты на остаток валина. Гемоглобин, образующийся в результате такой замены, получил название HbS, поскольку он при определенных условиях деформирует эритроцит и придает ему серповидную форму.*****50

В основе образования серповидных клеток лежит свойство HbS полимеризоваться при переходе в восстановленную форму.

Образование тактоидов зависит от концентрации HbS в эритроците и от парциального давления кислорода в крови: если содержание HbS в эритроците больше 45% от общего количества гемоглобина в нем, то его полимеризация наступает при парциальном давлении кислорода, равном 60 мм рт. ст. (что происходит в норме в венозной части капилляров). Если содержание HbS в эритроците меньше 45%, то для полимеризации необходимо снижение pO2 до 20-10 мм рт. ст. (то есть в условиях выраженной гипоксии). Кроме того, восстановления HbS способствует ацидоз (эффект Бора). Имеет значение и соотношение скорости прохождения эритроцитом капилляра и скорости процесса полимеризации. Если эритроцит, содержащий HbS, проходит капилляр быстрее, чем образуются цепи полимеризованного HbS и наступает реоксигенация, то образования серповидных клеток не происходит. Из других характерных особенностей HbS следует отметить его меньшую, нежели у HbA, электрофоретическую подвижность.

Резюмируя изложенное, можно сказать, что клинические признаки заболевания проявляются в двух случаях: во-первых, если содержание HbS в эритроцитах превышает 45% (в этом случае имеют место выраженные симптомы заболевания у пациента, находящегося в обычных условиях), и, во-вторых, при содержании HbS в эритроцитах менее 45%. но при попадании больного в условия сниженного парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (в условиях среднегорья и высокогорья, при высотных полетах, при нырянии, когда происходит задержка дыхания и pO2 значительно снижается, при наркозе, если вдыхаемая газовая смесь содержит недостаточно кислорода и др.).

Клинические проявления заболевания также зависят от того, гомозиготен или гетерозиготен больной по HbS. Гомозиготы, содержащие HbS в очень высокой концентрации (80-100%), погибают либо внутриутробно, либо в течение первого года жизни. У гетерозигот диапазон выраженности заболевания весьма широк - от «практически здоровых» до больных с разной степенью тяжести заболевания.

На указанных выше механизмах образования тактоидов основаны и некоторые диагностические пробы, которые применяются в клинике при наличие подозрения на серповидно-клеточную анемию:

- реакция с восстановителем: на предметном стекле смешивают 1 каплю крови и 1-2 капли 2% водного раствора метабисульфита натрия и покрывают смесь по кровным стеклом; при наличии в эритроцитах HbS через 5-10 минут в пробе появляются серповидные клетки;

- локальная гипоксия in vivo (пережатие пальца лигатурой), которая способствует образованию серповидных эритроцитов серповидные клетки обнаруживаются под микроскопом в крови, взятой из области гипоксии через 5-10 минут после наложения лигатуры;

- электрофорез гемолизированных эритроцитов, с помощью которого выявляют характерную полосу с малой подвижностью (HbS).

Клинически болезнь протекает в виде кризов (обострений). Различают болевые (тромботические, вазоокклюзионные), гемолитические, секвестрационные и апластические кризы.

У взрослых больных наиболее часты болевые кризы. Они называются вазокклюзионными в связи с тем, что в их основе лежит закупорка тромбом того или иного кровеносного сосуда. Локализация болевого приступа соответствует месту появления тромба, вызванного локальным образованием серповидных эритроцитов и их разрушением, что создает условия для тромбообразования.

У детей чаще встречаются гемолитические кризы, сопровождающиеся выраженной бледностью кожи и слизистых оболочек, усилением иктеричности (желтый оттенок кожи и видимых слизистых), имеющей место и в межприступном периоде, часто - лихорадкой. Объем гемолиза и, следовательно, тяжесть анемии определяют симптоматику гипоксии. Картина крови обнаруживает ретикулоцитоз, повышение концентрации непрямого билирубина.

Наиболее тяжелым (также у детей) является апластический криз, который характеризуется резким угнетением эритропоэза. В отдельных случаях апластические кризы сопровождаются переходом эритропоэза на мегалобластный тип кроветворения.

В младшем возрасте (до четырех лет) встречаются секвестрационные кризы. В этих случаях резко расширяются венозные синусы селезенки, и скопившиеся в них эритроциты оказываются «отторгнутыми» («секвестрированными») от общего объема эритроцитарной массы, циркулирующей в сосудистой системе. При этих кризах серповидные клетки обнаруживаются в огромном количестве лишь в резко увеличенной селезенке, а в периферической крови констатируется тяжелая анемия, но без серповидных клеток.

Гемолитические, апластические и секвестрационные кризы часто объединяют под названием гематологические кризы. Их патогенез до настоящего времени не выяснен.

Клиническая картина серповидно-клеточной анемии в целом определяется выражениостью хронической гипоксии.

Очень частое осложнение серповидно-клеточной анемии - трофические язвы конечностей, которые являются следствием венозного застоя. Травматизация и несоблюдение необходимых гигиенических мер задерживают рубцевание язв.

При длительном течении серповидно-клеточной анемии к основному процессу присоединяются нарушения функции печени (вследствие образование желчных камней). Закупорка печеночных синусов серповидными эритроцитами, вызывающая гипоксию паренхимы печени, ведет к возникновению некрозов, развитию соединительной ткани и циррозу.

Изменения со стороны деятельности сердца связаны с гипоксией, а имеющиеся «фоновые» нарушения в коронарных сосудах могут определять локализацию вазоокклюзионных кризов в венечных капиллярах, что проявляется ангинозными приступами и, возможно, — ннфарцированием.

Нарушения со стороны нервной системы (и высшей нервной деятельности) возникают как результат вазоокклюзионных кризов и соответствуют локализации тромбов, давая широкий спектр неврологических расстройств.

Локализация тромбов в сосудах головок трубчатых костей ведет к развитию асептического воспаления костной ткани и деформации костей. Характерным для серповидно-клеточной анемии также является остеопороз (разрежение костной ткани), что наиболее выраженно отмечается в костях черепа - так называемый «череп щеткой».*****51

Патогенетическая терапия серповидно-клеточной анемии должна быть направлена на поиск способов замедления полимеризации HbS, а профилактические мероприятия заключаются в профессиональных ограничениях (при профессиях, связанных с повышенным риском возникновения гипоксии), в контроле за состоянием кровообращения у носителей HbS (генотип AS), тщательном выборе наркоза (при необходимости его применения), исключающего возможность гипоксии, а также в проведении медико-генетических консультаций по вопросам бракосочетания и деторождения. Существенным профилактическим мероприятием является и выявление гетерозигот - носителей HbS, особенно -среди выходцев из эндемических очагов серповидно-клеточной анемии.

Ваша оценка: Нет Средняя: 4.2 (6 votes)

Талассемия

Этот гемоглобиноз широко распространен в Средиземноморье (хотя встречается и в других регионах земного шара), откуда и произошло его название. Талассемия - это гемоглобиноз, основой которого является дефицит HbA без качественных нарушений его глобиновых цепей. Талассемия возникает вследствие патологии генов-регуляторов, в результате чего в процессе эмбриогенеза не происходит нормального переключения синтеза глобиновых цепей и начинается образование аномальных гемоглобинов в ущерб синтезу основного нормального гемоглобина (HbA).

В зависимости от того, синтез каких цепей (α или β) снижен (вплоть до их полного отсутствия) выделяют две группы талассемий: α-талассемия и β-maлассемию.

α-талассемия. При этой форме нарушен синтез α-цепей, которые, как указывалось выше, входят во все нормальные гемоглобины.

Этиологическим фактором, приводящим к дефициту HbA, является частичная или полная делеция α-глобиновых генов-регуляторов, в результате чего синтез этих цепей снижается. Недостаточное их количество компенсируется в эмбриональном периоде избыточным синтезом γ-глобиновых цепей, которые образуют тетрамеры (то есть все четыре глобиновых цепи в молекуле гемоглобина являются γ-цепями). Этот гемоглобин называется Hb Bart's (от названия госпиталя Святого Варфоломея в Лондоне, где у одного из больных был впервые обнаружен этот гемоглобин). После рождения недостаток α-побиновых цепей восполняется избыточным синтезом β-глобиновых цепей, также образующих тетрамеры. Гемоглобин, содержащий 4 β-цепи, называется HbH - по этому признаку α-талассемия получила название гемоглобиноз H. Таким образом Hb Bart's и НbН являются маркерами α-талассемии.

По степени снижения синтеза α-цепей и, следовательно, по тяжести клинической картины выделяют 4 основные формы α-талассемий.

1. Большая α-талассемия (thalassemia major), характеризующаяся полным отсутствием α-цепей в молекуле гемоглобина (встречается у гомозигот). В этих случаях наступает гибель плода или новорожденного в раннем перинатальном периоде. Количество Hb Bart's составляет у таких детей до 80-90% от общего количества гемоглобина. Данная форма талассемии наиболее часто встречается в Юго-Восточной Азии.

2. Промежуточная α-талассемия (thalassemia intermedia), гемоглобиноз Н. Заболевание средней тяжести. Наряду с гемоглобином Н в постэмбриональном периоде обнаруживается до 40% Hb Bart's.

3. Малая α-талассемия (thalassemia minor). В этом случае наблюдается умеренный дефицит α-глобиновых цепей. У больных в периферической крови обнаруживается небольшая анемия с характерной гематологической картиной. Сразу после рождения в эритроцитах таких детей содержится 5-6% Hb Bart's.

4. Минимальная α-талассемия (thalassemia minima), или «немая» талассемия. Этот вариант болезни характеризуется незначительным дефицитом α-глобиновых цепей, не вызывающим анемии. Эта форма диагностируется лишь по наличию небольшого количества (до 2%) Hb Bart's в крови.

Промежуточные, малая и минимальная формы α-талассемии, встречаются у гетерозигот. Вариабельность клинической картины обусловлена выраженной генетической гетерогенностью. Обнаружено множество генотипов, фентотипически дающих α-талассемию (например, в Таиланде выделено 50 таких генотипов).

Основным патогенетическим механизмом клинических проявлений α-талассемии является гипоксия, которая возникает вследствие высокого сродства Hb Bart's и НbН к кислороду (эти гемоглобины хуже отдают его тканям). Кроме того, анемия (и гипоксия) усугубляется повышенным разрушением эритроцитов в резко увеличенной селезенке. НbН легко окисляется и по мере старения эритроцитов выпадает в них в виде преципитатов, что отрицательно сказывается на метаболических процессах в эритроците и снижает пластические свойства эритроцитарной мембраны. Такие эритроциты легче задерживаются селезенкой и гемолизируются. Таким образом, эритроциты, в которых содержится НbН, обладают укороченным жизненным циклом.

β-талассемия. При этом заболевании нарушен синтез β-цепей, входящих в НbА.

β-талассемии подразделяются на две группы.

1. β0-талассемия - β-глобиновые цепи полностью отсутствуют.

2. β+-талассемия - синтез β-глобиновых цепей снижен.

По степени снижения синтеза β-цепей β+-талассемии делят на три подгруппы:

а) с резким угнетением синтеза β-цепей;

б) с умеренным угнетением синтеза β-цепей;

в) с небольшим угнетением синтеза β-цепей.

Если у здоровых лиц соотношение количества α-глобиновых и β-глобиновых цепей в гемоглобинах приблизительно равно 1, то в группе а) ~ 12, в группе б) ~ 6 ив группе в) ~ 3. Нарушения структуры гемоглобина определяются гомозиготностью или гетерозиготностью больного.

При β+-талассемии нарушается либо синтез β-глобиновой мРНК, либо ее транспорт в цитоплазму. При β0-талассемии обнаружена гетерогенность молекулярных расстройств. Встречаются: дефект транскрипции β-глобиновых генов, нарушения транспорта мРНК из ядра в цитоплазму, делеция β-глобиновых генов и т.д. Соответственно многообразию молекулярных нарушений наблюдается и полиморфизм клинических проявлений β-талассемии.

Основой клинической картины всех вариантов β-талассемии является более или менее выраженная гипоксия, которая развивается вследствие малого количества эритроцитов в периферической крови, обусловленного двумя патологическими процессами: усиленным гемолизом и нарушенным эритропоэзом. Гемолиз эритроцитов при β-талассемии связан с изменением их некоторых свойств, прежде всего с ригидностью (потерей эластичности), что способствует задержке эритроцитов в селезенке и их лизису. Ригидность эритроцитов вызвана образованием в их мембране глютамил-лизиновых мостиков, а это, в свою очередь, обусловлено активированием ионами Са++ фермента трансглютаминазы. Увеличением количества ионов Ca++, а также ионов эритроциты обязаны повышению проницаемости и деструкции их мембран вследствие пероксидазного воздействия, которое стимулируется железом, откладывающимся в эритроцитах в виде гранул гемосидерина. В свою очередь, избыток железа возникает при потере его пренипитировавшими избыточно продуцированными α-цепями.

Таким образом, избыточное количество α-ценей является главным этиопатогенетическим звеном в возникновении патологических свойств эритроцитов при β-талассемии, что отражено па схеме.*****shem38

Ригидность мембраны эритроцитов укорачивает их жизнь. Лизис эритроцитов и нарушение образования гемоглобина приводят к резкой гипоксии, стимулирующей эритропоэз. В результате дефицит β-цепей компенсируется избыточной продукцией γ- и δ-цепей, что ведет к увеличению количества HbF и НbА2, соответственно. Однако HbF, даже в большом количестве, не может ликвидировать гипоксию из-за его повышенного сродства к кислороду (HbF с трудом отдает О2 тканям).

Стимуляция эритропоэза приводит не только к резкому усилению эритропоэтической активности костного мозга, но и к расширению существующих зон эритропоэза, а также появлению его экстрамедуллярных очагов. Все это вызывает характерные изменения скелета. Нарушение утилизации железа и, как следствие этого, увеличение его количества в плазме, приводит к гемосидерозу внутренних органов, что вызывает нарушение их функции с соответствующей клинической симптоматикой. Повышенная нагрузка на селезенку приводит к ее увеличению (спленомегалия). Яркость клинической картины зависит от формы β-талассемии (большая, малая или минимальная). Малая и минимальная формы имеют слабо выраженную клиническую симптоматику, а иногда - лишь характерные для талассемии гематологические признаки: наличие «мишеневидных» эритроцитов*****52 и шизоцитов (остатки разрушенных эритроцитов).

Патогенетической терапии талассемий не существует. Симптоматическое лечение (антианемические препараты) является мало эффективным. Гемотрансфузии (переливание эритроцитарной массы) дают кратковременный эффект, а возможность осложнений в виде постгемотрансфузионного гемосидероза (печени, селезенки, сердца) заставляет применять этот вид терапии только при очень выраженной анемии. Спленэктомия дает эффект при малых формах и слабо эффективна при большой форме талассемий.

Ваша оценка: Нет Средняя: 4 (2 голосов)

Защитная роль гемоглобинозов

Гемоглобинозы распространены в странах северного и южного Средиземноморья, на о. Кипр, в Турции, странах Ближнего и Среднего Востока, Юго-Восточной Азии (Индия, Пакистан), Северной и Центральной Африки (особенно часто в Нигерии и Гане), на о. Мадагаскар, в Индонезии, на юге Японии, в Азербайджане и государствах Средней Азии. В других странах (в том числе и в странах Латинской Америки, где больных этой патологией достаточно много), гемоглобинозы встречаются среди выходцев из эндемических очагов. Если представить на карте ареал распространения гемоглобинозов, то окажется, что он практически совпадает с так называемым «малярийным поясом» Земли. Это соответствие позволило высказать предположение о защитной роли гемоглобинозов по отношению к малярии, поскольку оказалось, что носители HbS, либо не болеют тропической малярией, либо переносят ее в относительно легкой формой. Аналогичные данные имеются и относительно больных талассемией. Устойчивость больных гемоглобинозами к малярии объясняется тем, что возбудители этой болезни, являющиеся, как известно внутриклеточными (внутриэритроцитарными) паразитами, потребляют большое количество кислорода, провоцируя таким образом ускоренный гемолиз эритроцитов, в процессе которого (когда это происходит до окончания внутриэритроцитарного цикла развития возбудителя) погибает и сам плазмодий. Учитывая, что бессимптомное носительство HbS или же малые формы талассемий не наносят организму серьезного вреда, можно сказать, что в данном случае одна, менее тяжелая патология (легкие формы гемоглобинозов), становится защитным фактором по отношению к другому, более тяжелому заболеванию (малярии). Факт длительного постоянства количества гетерозигот по аномальным гемоглобинам в странах «малярийного пояса» позволил А. Аллисону сформулировать теорию сбалансированного полиморфизма, объясняющую преимущество гетерозигот по HbS в этих зонах: индивидуумы с НbА (генотип АА) подвержены малярии с летальным исходом, гомозиготы по HbS (генотип SS) погибают в эмбриональном или раннем постнатальном периоде, стимулируя фактом своей гибели так называемую «компенсаторную рождаемость» (семья «для надежности» стремится иметь в будущем нескольких детей). Кроме того, плацента беременных-гетерозигот (генотип AS), в отличие от беременных с генотипом АА, не поражается возбудителем малярии, что способствует лучшему развитию плода у беременных с этим генотипом, а устойчивость гетерозигот по HbS обеспечивает их выживание в «малярийном поясе». Таким образом, распространение гемоглобинозов, возникших как генотипический признак у обитателей стран «малярийного пояса», может быть уменьшено с ликвидацией малярии. Такие эпидемиолого-генетические эксперименты были проведены на о. Кюрасао и в Суринаме. Оба региона характеризовались примерно одинаковой заболеваемостью малярией и частотой носительства HbS. Практически полная ликвидация малярии на о. Кюрасао через несколько лет привела к резкому снижению носительства HbS. Эти данные показывают, что ликвидация малярии в очагах, эндемичных по гемоглобинозам, должна рассматриваться как важнейшее средство борьбы с этой тяжелой наследственной патологией крови.

Интересен еще один аспект этой проблемы. Эволюционно-генетические исследования позволяют предположить, что мутация, приведшая к возникновению гена, определяющего синтез HbS, произошла примерно в тот период истории развития человечества, когда мобильный «охотничий» образ жизни человека сменялся оседлым «земледельческим».

Когда основным видом деятельности человека была охота (а, следовательно, кочевой образ жизни), это с одной стороны, не создавало условий для возникновения систематической заболеваемости малярией, поскольку для формирования «сообщества» комар-человек требовалось постоянное проживание последнего вблизи болот, а с другой, - способствовало возникновению браков между представителями популяций, живущих достаточно далеко друг от друга, что препятствовало возникновению инбридинга. Когда же кочевой образ жизни сменился оседлым, появились условия и для возникновения малярии, и для инбридных браков, которые значительно повышали вероятность возникновения популяций носителей генов гемоглобинозов. Последние же начали выполнять определенную защитную функцию против малярии.

Таким образом, сама эволюция сформировала условия для того, чтобы один патологический процесс мог бы стать защитой против другого.

Ваша оценка: Нет Средняя: 4 (3 голосов)