Иммунопатология

Проблемы подавления РХПТ

Проблемы подавления РХПТ





Когда были установлены иммунные основы процесса отторжения трансплантата и выявлены некоторые механизмы этих реакций, для предотвращения процесса отторжения начал разрабатываться ряд методов, связанных с подавлением иммунной защиты хозяина. Были синтезированы препараты, такие, как 6-меркаптопурин, имуран, аметоптерин, циклофосфамид и другие, которые обладали глубоким и стойким угнетающим действием по отношению к иммунологическим реакциям организма. Кроме того, поскольку главным «действующим лицом» процесса отторжения являются T-лимфоциты, в качестве фактора, предупреждающего процесс отторжения трансплантата, была предложена антилимфоцитарная сыворотка (АЛС). Для ее получения выделяли T-лимфоциты человека, которому должна была быть произведена пересадка того или иного органа и вводили их животному, в организме которого к ним вырабатывались антитела. Затем сыворотка крови этих животных, содержащая антитела к лимфоцитам реципиента, вводилась последнему при трансплантации. Таким путем удалось добиться определенных успехов: химические препараты вообще угнетали иммунные реакции, а АЛС дифференцированно ингибировала лишь активность T-лимфоцитов, то есть была направлена только на предотвращение отторжения пересаженного органа.

Однако уже с первых шагов применения в клинике иммунной депрессии обнаружились два ее существенных недостатка, в определенной степени сводящих «на нет» положительный эффект подавления иммунной защиты организма.

При анализе отдаленных результатов трансплантации почек выяснилось, что в условиях послеоперационной иммунной депрессии у этих больных значительно чаще развиваются злокачественные опухоли, чем у больных, у которых иммунодепрессанты не применялись (или применялись в малых дозах и недолгое время). Особенно сильным онкогенным действием обладает АЛС. Таким образом, стало ясно, что трансплантационный и противоопухолевый иммунитет имеют много общего, и что подавление иммунитета в интересах трансплантации делает человека беззащитным по отношению к злокачественным опухолям.

Кроме того, больные, которым после трансплантации вводились ударные дозы иммунодепрессантов, нередко погибали от присоединившейся инфекции. И наверное, в таком ответе на иммунную депрессию заключен глубокий эволюционный смысл. На протяжении миллионов лет в организме создавались и совершенствовались системы защиты от «чужого», и безнаказанно подавлять эти системы оказалось невозможным. Крайне трудно найти грань, по которой возможно пройти, не допустив отторжения трансплантата и, в то же время, не дав организму «сорваться» в интеркуррентную инфекцию. Правда, широкое применение получил препарат циклоспорин-А, получаемый из грибов, который блокирует синтез цитокинов и нарушает процессы представления антигена. При применении этого препарата исключается подавление иммунных сил, направленных против инфекции. Более того, циклоспорин убивает многие микроорганизмы, не давая им возможности инфицировать организм, иммунная система которого угнетена. Однако вопрос о влиянии циклоспорина на противоопухолевый иммунитет пока еще не ясен.

Интересна идея применения моноклональных антител, которые получаются при слиянии отдельного лимфоцита с опухолевой клеткой. В результате образуется практически бессмертная гибридома, позволяющая получить в неограниченных количествах (поскольку опухолевые клетки беспредельно размножаются) антитела, происходящие от одного лимфоцита (то есть антитела, «прицельные» по отношению к определенному антигену, в данном случае, к антигену отторгающих клеток, которые этими антителами будут разрушены).

Вообще, по-видимому, проблема иммуносупрессии без каких-либо осложнений принципиально не решаема.

Существуют и некоторые другие способы предохранить трансплантат от отторгающего действия иммунных сил организма, в частности, для удаления T-лимфоцитов реципиента иногда ему производят дренаж грудного лимфатического протока и удаляют тимус.

Определенный выход из положения дает тщательный подбор доноров по показателям их тканевой совместимости с организмом реципиентов. Однако полной антигенной идентичности донора и реципиента, кроме как у монозиготных близнецов, достичь невозможно.

Рассматривается еще одна возможность. Существуют так называемые лимфоциты-пассажиры, то есть тканевые лимфоциты, находящиеся в паренхиме таких органов, как пищеварительные железы, несущие оба класса антигенов биологической несовместимости на своей внешней поверхности и, следовательно, могущие индуцировать полноценную реакцию хозяина (распознавание и отторжение) против трансплантата. Можно предположить, что, если эти клетки из трансплантата устранить, то он не будет индуцировать реакцию отторжения, так как в этом случае он не будет распознан организмом реципиента как чужеродный.

Есть также путь преодоления тканевой несовместимости, связанный с феноменом иммунологической толерантности.

Голосов пока нет