Иммунопатология

Механизмы иммунитета

Механизмы иммунитета





Механизмы иммунитета чрезвычайно разнообразны, но все они могут быть подразделены на две группы: гуморальные и клеточные. Некоторые из них, имеющие наибольшее значение для понимания механизмов развития иммунопатологических процессов, будут разобраны ниже.

Ваша оценка: Нет Средняя: 3.1 (8 votes)

Гуморальные механизмы иммунной защиты. Биосинтез антител





Наиболее мощным фактором гуморального иммунитета являются антитела, значимость которых для иммунопатологии тем более велика, что при определенных условиях они из защитников организма могут превращаться в патогенетический фактор, обуславливающий развитие аутоиммунных процессов. По своей химической структуре антитела представляют собой глобулины, причем большая их часть связана с γ-глобулиновой фракцией крови.

На рисунке представлена схема молекулы антитела.*****37

Антитело (IgG) включает в себя 12 расположенных попарно доменов, которые образуют 2 легкие (L) и 2 тяжелые (H) цепи, которые «сшиты» через цистеиновые остатки дисульфидными связями. По своей конфигурации молекула антитела напоминает латинскую букву Y. В типичной молекуле IgG имеются два антигенсвязывающих центра, в каждом из которых имеются гипервариабельный (V) и константный (С) участки. В гипервариабельном участке наблюдается максимум вариаций аминокислотных последовательностей. В константной области варьируют участки взаимодействия с комплементом или клеточными рецепторами. Сочетания V и С участков молекул антител могут контактировать с любыми антигенами. Поясняя схему молекулы антитела, представленную на рисунке, следует заметить, что эта молекула имеет трехмерную конфигурацию.

Функциональные различия между константными областями определяют 5 основных классов тяжелых цепей (и, соответственно, 5 основных классов антител).

- IgM. Данные антитела первыми синтезируются в ответ на антигенное раздражение. Они эффективны в процессах связывания и агглютинации микробов.

- IgG. Антитела этого класса появляются вслед за антителами класса IgM. Они, в частности, связываются с рецепторами фагоцитов. IgG имеют несколько подклассов.

- IgA. Эти антитела содержатся в слюне, поте, моче, в легких и кишечнике. Они защищают ткани от проникновения антигенов с внешних поверхностей.

- IgE. Эти антитела связываются с тучными клетками и вызывают их дегрануляцию.

- IgD. Они связываются с B-лимфоцитами и регулируют их функцию.

Антитела синтезируются в малых лимфоцитах.

Первым теорию антителообразования предложил великий немецкий ученый, основоположник химиотерапии, Пауль Эрлих. Он высказал гипотезу, которая получила название теории боковых цепей. Согласно взглядам Эрлиха протоплазма клеток состоит из химически устойчивого ядра и определенных атомарных групп, расположенных на их поверхности и способных вступать в различные химические реакции. Эти атомарные группы (или боковые цепи) Эрлих назвал рецепторами. По его мнению, в клетках имеются рецепторы, соответствующие любому существующему в природе антигену. Когда последний попадает в организм, он немедленно связывается с родственным ему рецептором и блокирует его, то есть выключает его из обмена веществ клетки. Чтобы восстановить нарушенное равновесие, клетка синтезирует этот заблокированный рецептор вновь. Однако утраченные элементы репродуцируются с избытком, и клетка в ответ на блокаду рецепторов начинает воспроизводить их в таком количестве, что они не помещаются в ней (или на ее поверхности), отрываются от клетки и начинают циркулировать в крови в виде антител, специфичных для того антигена, под влиянием которого произошло их «перепроизводство». Таким образом, по Эрлиху, антитела представляют собой отторгнутые от клетки атомарные группы, входившие в состав протоплазмы и принимавшие участие в клеточном обмене. Поскольку эти группы как раз являются теми, к которым имеет сродство антиген, они с ним реагируют.

Отторгнутые от клетки рецепторы, циркулируя в крови и соединяясь с соответствующим антигеном, тем самым препятствуют его контакту с клетками и предохраняют их от повреждающего воздействия антигена. Так, согласно теории Эрлиха, осуществляется защитная функция антител.

К сожалению, история науки богата примерами, когда открытие или теория, значительно опередившие свое время, отвергаются современниками. Так получилось и с теорией боковых цепей. Она не была принята иммунологами того времени, так как соответствующий ему уровень развития науки не позволял однозначно положительно ответить на главный вопрос: могут ли в клетках организма быть рецепторы, то есть заранее готовые клеточные антитела для любого из существующих в природе антигенов. Иммунологи считали, что не может быть того, чтобы рецепторы-антитела, совершенно не нужные виду (например, антитела в организме птиц к белку из тканей глубоководных рыб. то есть к тем антигенам, с которыми организм в процессе эволюции не сталкивался), сохранялись бы на протяжении тысячелетий в полной неприкосновенности как в качественном, так и в количественном отношении. Когда же были получены антитела к синтетическим антигенам, на указанный вопрос однозначно стали отвечать отрицательно. Теория Эрлиха была сформулирована в начале двадцатого столетия, когда и генетика, и теория вероятности делали только первые шаги. Одним словом, гипотеза боковых цепей была довольно скоро отвергнута, хотя дальнейшее развитие иммунологии показало принципиальную правильность основной идеи этой теории.

Почти двадцать лет спустя, Лайнуш Поулинг выдвинул матричную теорию биосинтеза антител, которая просуществовала довольно долго, хотя в сути своей принципиально была неверна. Поулинг полагал, что, проникая в организм, антиген попадает в места белкового синтеза, и концы полипептидных цепей белковой молекулы начинают конфигурироваться в соответствии с химической структурой антигена. Другими словами, антиген как бы является «матрицей», «шаблоном», с которых «печатается» молекула вновь синтезируемого белка, превращаясь таким образом в молекулу антитела. Но в начале пятидесятых годов двадцатого столетия та же самая генетика, которая «не сумела» защитить гипотезу Эрлиха, нанесла теории Поулинга смертельный удар. Когда была установлена структура ДНК и ее роль в биосинтезе белков, стало ясно, что указанная концепция противоречит законам генетики. Синтез белков программируется ДНК, и никакая «матрица» не может изменить конфигурацию белковой молекулы, код которой «записан» на том или ином участке двойной спирали дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Надо заметить, что теория Поулинга. кроме того, не объясняла двух явлений, имеющих принципиальный характер. Во-первых, наличия иммунологической памяти. Известно, что иммунные процессы весьма специфичны - в ответ на введение антигена образуются антитела только к нему. Если иммунологическое воздействие в дальнейшем не подкрепляется, то постепенно антитела к данному антигену из крови исчезают, достигая уровня так называемого остаточного титра. Однако, если через некоторое время ввести в организм совершенно другой антиген, то не только начнут образовываться антитела к нему, но и вновь в достаточно высоком титре появятся антитела к тому антигену, который вводился ранее. Если же повторно ввести один и тот же антиген, то во второй раз антитела начнут вырабатываться гораздо быстрее и в гораздо большем количестве, чем в первый раз Значит, иммунокомпетентные клетки обладают памятью как на конкретный антиген, так и на антигенное раздражение вообще. Во-вторых, теория Поулинга не давала ответа и на вопрос почему антитела образуются в организме только по отношению к чужеродным антигенам и не образуются к собственным.

Таким образом, теория Поулинга была отвергнута, однако, в науке ничто (даже неправильные гипотезы) не проходит даром. Поулинг высказал мысль о том, что образование антител связано с синтезом белка вообще. И это утверждение, несмотря на противоречие конкретных постулатов концепции Поулинга принципиальным положениям генетики, явилось очередной ступенькой к созданию обоснованной теории синтеза антител, которая в шестидесятых годах двадцатого столетия была выдвинута австралийским ученым Макфарланом Барнетом.

Эта теория носит название селекционно-клональной. Ее основные положения сводятся к следующему:

1. Антитела вырабатываются в малых лимфоцитах.

2. Каждый лимфоцит несет антитело только к одному антигену.

3. В организме имеются антитела ко всем или почти ко всем встречающимся в природе или даже не встречающимся в ней (синтетическим) антигенам.

4. Антиген, попадая в организм, реагирует только с тем лимфоцитом, который несет соответствующее ему антитело.

5. При контакте антигена с лимфоцитом, несущим антитело, соответствующее данному антигену, лимфоцит начинает делиться.

6. Поскольку химический состав лимфоцита определен генетически, при делении он производит точно такие же лимфоциты (а значит, и содержащие те же самые антитела). Таким образом, количество антител к данному антигену в организме возрастает.

Поскольку согласно теории Барнета антиген, проникший в организм, селектирует (выбирает) необходимый ему лимфоцит, а в результате этого контакта возникает новый клеточный клон, эта теория и получила название селекционно-клональной.

Барнетовская теория биосинтеза антител отвечает на те вопросы, перед которыми гипотеза Поулинга оказалась бессильной. Действительно, если наличие антител в лимфоците запрограммировано генетически, то становится понятным, почему антитела не вырабатываются к собственным белкам организма. Ведь если в процессе эмбрионального развития организм, в силу дурной генетической шутки, начнет программировать синтез антител к собственным тканям, он погибнет раньше, чем успеет появиться на свет.

С точки зрения этой теории хорошо объясним и феномен иммунологической памяти. Первично контактируя с лимфоцитом, антиген «снимает тормоза» с механизмов синтеза и воспроизводства. Все последующие поколения этого лимфоцита являются иммунологически расторможенными. и на повторное антигенное раздражение они начнут реагировать гораздо быстрее, чем в первый раз. Кроме того, если при попадании в организм иного антигена, который будет селектировать другой лимфоцит, на пути его поиска будут затронуты лимфоциты, уже «имеющие опыт» в процессах биосинтеза антител, то эти лимфоциты могут среагировать на «посторонний» иммунологический стимул усилением белковосинтетических процессов (по принципу, который в физиологии получил название доминанты).

В селекционно-клональной теории есть один важный пункт, требующий особого объяснения. Между гипотезами Эрлиха и Барнета есть сходство в одном положении, из-за которого эрлиховская теория боковых цепей была в свое время отвергнута. Барнет, как и Эрлих, полагает, что в организме исходно существуют антитела к любому антигену. Однако, учитывая положения современной генетики и теории вероятности, это утверждение можно обосновать. Генетический код отличается весьма большим разнообразием и учитывает весь накопленный в процессе эволюции опыт. Поэтому можно предположить, что в ДНК закодирован синтез антител на все антигены, с которыми данный вид сталкивался в процессе эволюции. А как же быть с антигенами, с которыми организм не сталкивался в процессе эволюционного развития? Здесь на помощь приходит теория вероятности. Чисто случайная комбинация нуклеотидов может быть такова, а число этих случайных комбинаций так велико, что определенное количество лимфоцитов будет нести в себе антитела с совершенно случайным набором детерминантных групп, которые также чисто случайно (по теории вероятности) окажутся комплементарными (т.е. соответственными) детерминантным группам совершенно нового для организма антигена. Возможен и еще один вариант. Антиген при контакте с лимфоцитом дает его ядру определенную информацию, в связи с которой перестраиваются процессы кодирования ДНК в данной клетке. Они изменяются так, что происходит замена некоторых детерминантных групп данного антитела в соответствии с антигеном, который контактировал с лимфоцитом и послал в его ядро порцию информации. Этот путь вполне возможен в связи с явлением соматического кроссинговера, когда в процессе митоза (а не только - мейоза) происходит обмен отдельными участками соседних хромосом. При этом меняется структура ДНК клеток из-за «встраивания» в ее молекулу в одной хромосоме «кусочка» ДНК из другой, а следовательно, происходит изменение генетического кода с учетом особенностей детерминантных групп антигена. Кроме того, в генах B-лимфоцита могут происходить случайные соматические мутации, которые вызывают те или иные изменения активного центра молекулы антитела.

Таким образом, в появлении в лимфоцитах антител, специфичных для любых антигенов, играют роль следующие факторы: генетическое программирование с учетом эволюционного опыта, случайная комбинация нуклеотидов, приводящая к синтезу антител к тем антигенам, с которыми организм в процессе эволюции не встречался, и получение ядром лимфоцита информации от самого антигена.

Резюмируя все сказанное, необходимо подчеркнуть, что селекционно-клональная теория биосинтеза антител Макфарлана Барнета является развитием теории боковых цепей Пауля Эрлиха, но на новом, более глубоком научном уровне.

Кроме антител, к гуморальным факторам иммунной защиты относится целый ряд веществ, которые синтезируются в организме. Это - лизоцим, содержащийся в слезах и слюне и обладающий бактерицидным действием, пропердин и система комплемента - гуморальные факторы, участвующие в иммунологических реакциях и облегчающие взаимодействие антител с антигенами, а также стимулирующие процессы фагоцитоза. Но самым главным, самым мощным гуморальным фактором иммунитета являются антитела.

Ваша оценка: Нет Средняя: 3.6 (14 votes)

Клеточные факторы иммунитета. Роль лимфоцитов





Наряду с гуморальными в иммунной защите организма принимают участие и клеточные факторы. Прежде всего, - это клетки кожи и слизистых оболочек (кожные и слизистые барьеры), препятствующие проникновению антигенов в организм. Если же антиген в организм проник, то он встречается там с целым рядом других факторов клеточной защиты. Антиген вступает в контакт с гранулоцитами крови, которые захватывают его и начинают расщеплять, что осуществляется с помощью лизосомных ферментов. Установлено, что гранулоцитарные лейкоциты обладают иммунологической памятью. При повторном попадании того же самого антигена в организм лизосомы этих лейкоцитов начинают более быстро и в большем количестве активировать только те ферменты, которые необходимы для расщепления именно данного антигена.

Следующим важнейшим клеточным фактором иммунитета являются лимфоциты. Кроме выработки антител, они обладают рядом других, исключительно важных для иммунных процессов свойств. Выделяют две популяции этих клеток. Одна из них сравнительно недолговечна. Эти лимфоциты в качестве индивидуальных клеток живут всего несколько дней, а затем делятся, производя идентичные дочерние клетки (B-лимфоциты - от bursa fabritii, образования около анального отверстия у цыплят, откуда эти лимфоциты впервые были выделены). B-лимфоциты образуются в костном мозге и ответственны за биосинтез антител. В другую популяцию входят клетки, живущие удивительно долго: их индивидуальное существование может продолжаться до двадцати лет.

Эти две популяции отличаются друг от друга не только временем жизни: все лимфоциты-«долгожители» либо прошли через тимус, либо возникли в нем (в соответствии с этим они получили название T-лимфоцитов, или тимус-зависимых лимфоцитов). Большая часть внутреннего пространства тимуса состоит из тесно прилегающих друг к другу лимфоцитов, подавляющее большинство которых никогда не покидает места своего нахождения: они просто в нем умирают, а их останки, по-видимому, используются для синтеза других лимфоцитов. Эта гибель T-лимфоцитов (равно как и B-лимфоцитов) происходит посредством апоптоза, который наступает в том случае, если в лимфоцитах не произошла перестройка генов-рецепторов или, если они становятся аутореактивными, то есть способными взаимодействовать с собственными тканями организма. Но небольшое количество T-лимфоцитов тимус покидает и циркулирует по организму. Периодически их циркуляция в организме прекращается, и тогда они на какой-то период времени собираются в селезенке и лимфоузлах. Затем их циркуляция начинается вновь. Этот процесс перехода лимфоцитов из лимфы и крови в ткани и обратно получил название рециркуляции.

T-лимфоциты выполняют несколько задач. Во-первых, именно они являются носителями иммунологической памяти. Предполагают, что T-лимфоциты при воздействии на организм антигена вступают в контакт с недолговечными лимфоцитами. При этом контакте (в частности, в лимфоузлах) может происходить обмен иммунной информацией: информация, накопленная в иммунологической памяти T-лимфоцитов, передается B-лимфоцитам. Во-вторых, они вступают в иммунные реакции клеточного типа (отторжение трансплантата и некоторые формы аллергии, характеризующиеся замедленной гиперчувствительностью), а также воздействуют на опухоли и клетки, инфицированные вирусами.

Выделяют следующие типы T-лимфоцитов.

Т-киллеры (Тк). Они обуславливают реакцию отторжения трансплантата и играют определенную роль в противоопухолевом иммунитете.

Т-хелперы (Тх). Эти клетки принимают участие практически во всех иммунных реакциях (как гуморальных, так и клеточных). Они продуцируют различные цитокины, необходимые как для гуморального, так и для клеточного иммунного ответа. Другими словами, Тх являются «помощниками» в иммунных реакциях.

Т-супрессоры (Тс). Блокируют продукцию антител B-клетками, воздействуя на их рецепторы и препятствуя их контакту с антигенами. В настоящее время существование Тс оспаривается.

Мощным механизмом клеточной иммунной защиты является фагоцитоз.

Ваша оценка: Нет Средняя: 2.2 (13 votes)

Гуморальная и нервная регуляция процессов иммунитета

Из регуляторных гуморальных механизмов иммунитета на первое место надо поставить воздействие глюкокортикоидов, продуцируемых корой надпочечников. Известно, что в первые часы любого стресса наблюдается лимфопения; кроме того происходит инволюция, то есть быстрое обратное развитие тимуса. И хотя эти явления длятся относительно недолго, они несомненно могут оказать влияние на динамику иммунных процессов.

Вторым важным гуморальным регуляторным фактором являются нейромедиаторы - адреналин и ацетилхолин. Доказано, в частности, что адреналин стимулирует, а ацетилхолин ингибирует фагоцитарную реакцию. Таким образом, изменение содержание в организме гормонов и нервных медиаторов может привести либо к стимуляции, либо к торможению тех или иных форм иммунной защиты.

Весьма существенную роль в регуляции иммунитета играют различные нервные центры, имеющие отношение либо к непосредственному управлению иммунными реакциями, либо к иммунологической памяти. Известно, например, что раздражая различные участки мозгового ствола и гипоталамуса, можно вызвать либо стимуляцию, либо угнетение иммунных реакций. А. Д. Сперанский, раздражая мозговые структуры в области турецкого -седла, воспроизводил отдельные компоненты перенесенного до этого животным инфекционного процесса. Возможно, что хроническое раздражение промежуточного мозга растормаживало иммунологическую память.

Определенное влияние на течение иммунных процессов оказывают и высшие отделы центральной нервной системы, в частности, кора головного мозга, что доказывается следующими экспериментами. Если животному ввести какой-либо антиген, то примерно через 3-7 дней в его крови появятся антитела, титр которых будет нарастать примерно до четырнадцатого дня, а затем в течение двух недель титр антител в крови будет держаться на постоянном уровне, после чего он начнет снижаться и в течение 2-3 недель достигнет уровня так называемого остаточного титра Если же животное предварительно частично декортицировать (то есть удалить определенные участки коры головного мозга), то у таких животных титр антител будет нарастать очень сильно, поднимаясь до чрезвычайно высоких цифр, и на этом уровне будет держаться длительное время. Произойдет как бы растормаживание процессов антителообразования.

Таким образом, гуморальные и центральные нервные влияния могут играть существенную роль в иммунной перестройке организма. Однако нельзя считать, что именно эти факторы определяют динамику иммунитета. Основные иммунологические реакции развертываются на клеточном уровне, а эндокринные органы и нервные центры осуществляют в основном лишь количественную регуляцию этих процессов.

После разбора механизмов иммунной защиты перейдем к рассмотрению некоторых процессов, связанных с иммунопатологией.

Ваша оценка: Нет Средняя: 2.9 (14 votes)